ADH【なぜ胸腔内圧が上がるとADHは分泌されるか】

ADHはなぜ分泌されるか

抗利尿ホルモンであるADH（アルギニン・バソプレシン：AVP）は、主に体内の水分量と浸透圧を一定に保つために視床下部で作られ、下垂体後葉から分泌されます。主な分泌刺激は以下の通りです。

血漿浸透圧の上昇（浸透圧性調節）

• 最も主要な調節因子です。血液脳関門の外側に位置するOVLT（終板脈管器官）とSFO（脳弓下器官）がセンサーとして働き、血漿浸透圧の上昇や血中のアンジオテンシンIIの増加を直接感知します。これらの部位で感知された情報はMnPO（正中視索前核）へと送られ、MnPOはこの情報を統合して「渇き（飲水）」を誘発する信号を出すと同時に、PVH（視床下部室傍核）や視索上核にある神経内分泌ニューロンへ興奮性の信号を送ります。
• この指令を受けたPVHのニューロンはADH（図中ではVP）を合成し、その軸索が伸びている下垂体後葉からADHを血流中に放出させ、最終的にVPが腎臓での水分の再吸収を促進（水排泄を抑制）することで体内の水分量を増やし、血漿浸透圧を低下させます。

循環血液量や血圧の低下（非浸透圧性調節）

• 出血や脱水などで有効循環血液量が減少したり、血圧が低下したりすると、心房にある容量受容体（低圧系圧受容体）や頸動脈・大動脈弓にある圧受容体（高圧系圧受容体）がそれを感知し、ADH分泌を強く刺激します。この反応は、循環動態を維持するための緊急反応としての側面があります。

その他の非浸透圧性刺激

• 悪心（吐き気）、痛み、ストレス、低酸素血症、低血糖、周術期の侵襲なども強力なADH分泌刺激となります。
• これらは、血液量や浸透圧の変化がなくてもADHを分泌させることがあります。

ADHが分泌亢進する疾患や病態

ADHの分泌が亢進する状態には、生理的な反応によるものと、不適切に分泌される病的なものがあります。

• 有効循環血液量が減少する病態（生理的反応）
  • 循環血液量減少性ショック・脱水: 出血、下痢、利尿薬の使用などにより体液が失われた場合。
  • 浮腫性疾患（ハイパーボレミアだが有効血流量は低下）: 心不全、肝硬変（腹水貯留）、ネフローゼ症候群など。これらは体全体の水分量は過剰ですが、血管内の有効な血液量が減少していると身体が感知するため、ADH分泌が亢進します。▶詳しくは下記。
• ADH不適切分泌症候群（SIADH）
  • 低浸透圧であるにもかかわらず、ADHが抑制されずに分泌され続ける病態です。またいずれ別記事にまとめようと思います。
  • 原因: 悪性腫瘍（肺小細胞癌など）、中枢神経疾患（脳卒中、外傷など）、肺疾患（肺炎、結核など）、薬剤（抗うつ薬、抗てんかん薬など）。

• その他の内分泌疾患
  • 副腎皮質機能低下症（コルチゾール欠乏）や重度の甲状腺機能低下症でも、ADH分泌の抑制が効かなくなり分泌が亢進することがあります。
• 胸腔内圧の上昇を伴う病態
  • 気胸、胸水、人工呼吸器管理（PEEPなど）、気腹（腹腔鏡手術などによる横隔膜挙上）などが該当します。
  • 胸腔内圧が上昇するとなぜADHが分泌するかについて疑問に思ったため調べました↓

胸腔内圧が上昇するとなぜADHが分泌するのか

Solis-Herruzo JA, Moreno D, Gonzalez A, Larrodera L, Castellano G, Gutierrez J, Gozalo A. Effect of intrathoracic pressure on plasma arginine vasopressin levels. Gastroenterology. 1991 Sep;101(3):607-17.　に記載されていたので紹介します。

• 胸腔内圧の上昇がADH分泌を引き起こす主なメカニズムは、心房の伸展刺激の減少によるものです。
• 実際に、気胸や胸水、気腹によって胸腔内圧が上昇している患者ではADHレベルが著しく上昇し、治療（脱気や排液）によって胸腔内圧を下げるとADHレベルが低下することが報告されています。

1. 心房経壁圧較差（ATPG）の低下

• 胸腔内圧が上昇すると、心臓の周囲の圧力が上がります。これにより、心房内圧と胸腔内圧の差である「心房経壁圧較差（Atrial Transmural Pressure Gradient）」が減少します（ちなみに”心房経壁圧較差”という日本語にしてみましたが合っているかは不明です。。。。すみません）。ATPGは私も知らない概念で以下の計算式で算出するようです。
• ATPG=右房圧 (RAP)−平均胸腔内圧 (mITP)
• この論文では、食道バルーン法を用いて推定した胸腔内圧を、右房圧から引くことで算出しています。ではなぜ「差」を見るのでしょうか？
  • 心房にある容量受容体は、絶対的な圧力（RAP）ではなく心房壁の「伸展」を感知して反応します。
  • 通常の状態: 静脈還流が増えて心房が膨らむと、壁が伸展し（ATPG上昇）、受容体が刺激されてAVP（バソプレシン）の分泌が抑制されます（水利尿が起こる）
  • ATPGの重要性: たとえ心房内の圧力（RAP）が高くても、同時に心房の外側からの圧力（胸腔内圧）も高ければ、心房壁は外から圧迫される形になり、十分に進展できません。つまり、「見かけ上の圧（RAP）」は高くても、「実質的な壁の張り（ATPG）」は低いという現象が起こります。
  • よって ATPGの値が低下すると、たとえ中心静脈圧が高くても胸腔内圧が高ければ、身体は「脱水・容量不足」と判断し、AVPを分泌して水を溜め込もうとします。

なぜ心不全ではADH分泌が抑制されないのか

• そもそも知らなかったのですが、心不全患者では血漿AVPレベルが一般的に上昇していることが示されています（Verbrugge et al. JACC. 2015）。常識なのかもしれませんが、私は「なぜ、体液が貯留しているであろう心不全でAVPが分泌されてしまうのだろうか・・・？」と疑問に思っていました。
• 心不全では「低い浸透圧でもダラダラ出る（閾値低下：スイッチが入る基準が甘くなる）」上に、「血液不足と勘違いしてドバっと出る（非浸透圧性刺激）」という2つの分泌異常があるためです。以下の論文の解説がわかりやすいです。
• Verbrugge, F, Steels, P, Grieten, L. et al. Hyponatremia in Acute Decompensated Heart Failure: Depletion Versus Dilution. JACC. 2015 Feb, 65 (5) 480–492.

• 通常であれば、低浸透圧になるとAVPの分泌は止まるはずですが、心不全ではその生理的なブレーキが効かなくなっています。その理由は、身体が「浸透圧」よりも「血液の量」の維持を優先するという、「浸透圧調節の破綻」が生じているためです。
  具体的には、上記図解のようにの2つの理由によりAVPが高値となります。

■浸透圧感受性の亢進（スイッチが入る基準が甘くなる）

• アンジオテンシンIIや圧受容体からの刺激は、AVPを出すための「セットポイント（閾値）」を下げてしまいます。
• 通常ならAVP分泌が完全に止まるような低い浸透圧レベルであっても、心不全患者ではスイッチが切れず、AVPが分泌され続ける状態になっています（Figure 2A）。
• また、わずかな浸透圧の変化に対しても過敏に反応してAVPを出すようになります。

■非浸透圧性分泌（身体が「血液不足」と勘違いしてADHがドバっと出る）

• これが最も強力な要因です。心不全では心拍出量が低下しているため、動脈を流れる「有効循環血液量」が減少しています。

• 身体（圧受容体）はこれを「出血や脱水で血液が足りない！」と感知し、アンジオテンシンIIの増加や交感神経の興奮を引き起こします。
• これらは強力な刺激となって、血漿浸透圧が低いことなどお構いなしに、AVPを指数関数的に大量に分泌させます（Figure 2Bの赤い線）。
• この反応は、浸透圧による抑制（青い線）を完全に凌駕してしまうため、低ナトリウム血症でもAVPが出続けます。

ADHの臨床上の解釈

ADHの絶対値だけでは評価できないため、必ず血漿浸透圧（または血清Na、血糖、BUNから計算）を同時に測定する必要があります。また、日内変動や体位の影響を受けるため、原則として早朝空腹時、約30分の臥位安静後に採血を行います

上述のようにADHは浸透圧の影響を受けます。よって基準値というものはなく、常に血漿浸透圧との相対的な関係で評価します。

1. 血漿浸透圧が高い（>290-300 mOsm/kg）場合

    ◦ ADHが高値: 正常な生理的反応です（脱水など）。

    ◦ ADHが低値: 中枢性尿崩症（ADHを分泌できない）が疑われます。

2. 血漿浸透圧が低い（<275-280 mOsm/kg）場合

    ◦ ADHが低値: 正常な反応です（水中毒などによる生理的抑制）。

    ◦ ADHが基準値内～高値（測定感度以上）: 本来抑制されるべきADHが分泌されているため、SIADH（ADH不適切分泌症候群）の可能性が高くなります。ただし、心不全や肝硬変などの有効循環血液量が低下する病態（ADH分泌刺激が存在する状態）を除外する必要があります。▶また低ナトリウム血症の記事で解説しようと思います。

このように、ADHの測定結果は「その時の浸透圧に対して適切か不適切か」という視点で解釈することが重要です。

参考文献

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• Solis-Herruzo, JoséA., Diego Moreno, Amelia Gonzalez, ほか. 「Effect of Intrathoracic Pressure on Plasma Arginine Vasopressin Levels」. Gastroenterology 101, no. 3 (1991年): 607–17. https://doi.org/10.1016/0016-5085(91)90516-N.

• Verbrugge, Frederik H., Paul Steels, Lars Grieten, Petra Nijst, W. H. Wilson TangとWilfried Mullens. 「Hyponatremia in Acute Decompensated Heart Failure」. Journal of the American College of Cardiology 65, no. 5 (2015年): 480–92. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.12.010.